O governo do Estado de São Paulo respondeu prontamente à pandemia da Covid-19 assim que o primeiro caso da doença foi registrado na capital paulista no dia 25 de fevereiro, no Hospital Albert Einstein. No dia seguinte, o governador João Doria anunciou a criação do Centro de Contingência da Covid-19 composto por 20 médicos infectologistas e epidemiologistas – entre eles David Uip, Helena Sato, José Medina, Marcos Boulos e, mais tarde, o até então braço direito do ex-ministro da Saúde Luiz Henrique Mandetta, João Gabbardo. O grupo de cientistas foi o responsável por respaldar e ditar, junto à Secretária Estadual de Saúde (SES), todas as medidas de contenção das atividades econômica e, depois, flexibilização com a criação do Plano São Paulo, anunciado em maio.

No dia 16 de março, o governo estadual já tinha anunciado a suspensão das aulas nas escolas estaduais e municipais. Dois dias depois, determinou o fechamento de shoppings e academias. A primeira quarentena foi decretada no Estado de São Paulo no dia 24 de março e permitia o funcionamento apenas das atividades essenciais: alimentação, abastecimento, saúde, bancos, limpeza e segurança. Já o uso de máscaras foi dado como obrigatório no dia 7 de maio. Entre as medidas para tentas diminuir a taxa de isolamento no Estado, os feriados de Corpus Christi e Consciência Negra foram antecipados para os dias 20 e 21 de maio.

No meio da crise, em julho, SES ainda sofreu uma mudança estrutural: por motivos de saúde, o então secretário José Henrique Germann foi substituído pelo infectologista do Instituto Emílio Ribas, Jean Gorinchteyn. Germann assumiu a posição de assessor especial do governo Doria. Pouco tempo antes, em junho, o governador João Doria apresentou o que seria o maior triunfo do Estado na pandemia: a CoronaVac, uma potencial vacina contra a Covid-19 produzida em parceria do Instituto Butantan com o laboratório chinês Sinovac. De acordo com um Plano Estadual de Imunização (PEI) apresentado no início de dezembro, a vacinação está prevista para começar no dia 25 de janeiro. Devido à sua dimensão, São Paulo é a unidade federativa do Brasil com o maior número de infectados e mortos pela doença.